Bên cạnh các thành tựu, Đồng Tháp Mười đang đối mặt với nhiều thách thức ảnh hưởng đến sinh kế của người dân nơi đây như: cơ sở hạ tầng, giao thông xuống cấp, sạt lở, lũ thấp - lũ không về, hạn mặn, biến đổi khí hậu… Để khắc phục những khó khăn này, các địa phương cần có những giải pháp đồng bộ để nơi đây luôn là vùng đất trù phú.